被称为免疫调节剂的小分子可以帮助制造更有效的疫苗和更强的免疫疗法来治疗癌症。
但是要找到能引发正确免疫反应的分子是很困难的——据估计，类似药物的小分子有1060种，远远高于可见宇宙中恒星的数量。
研究结果发表在《化学科学》杂志上。
“我们使用人工智能方法来指导对巨大化学空间的搜索，”该论文的合著者、实验负责人亚伦·埃瑟-卡恩(Aaron Esser-Kahn)教授说。“在这样做的过程中，我们发现了具有创纪录性能的分子，这是人类不会建议我们尝试的。我们很高兴能分享这一过程的蓝图。”
“机器学习在药物设计中被大量使用，但它以前似乎没有以这种方式用于免疫调节剂的发现，”领导机器学习的安德鲁弗格森教授说。“这是将工具从一个油田转移到另一个油田的一个很好的例子。”
机器学习筛选分子
免疫调节剂通过改变体内先天免疫通路的信号活动起作用。特别是NF-κB通路在炎症和免疫激活中起作用，而IRF通路在抗病毒应答中至关重要。
今年早些时候，PME团队进行了一项高通量筛选，研究了40,000种分子组合，看看是否有任何分子影响这些途径。然后，他们测试了最热门的候选药物，发现当这些分子被添加到佐剂(疫苗中有助于增强免疫反应的成分)中时，这些分子增加了抗体反应，减少了炎症。
为了找到更多的候选分子，研究小组将这些结果与近14万个市售小分子库结合起来，指导迭代计算和实验过程。
研究生Yifeng (Oliver) Tang使用了一种被称为主动学习的机器学习技术，它将探索和利用结合在一起，有效地在分子空间中进行实验筛选。这种方法从先前收集的数据中学习，发现潜在的高性能分子进行实验测试，同时也指出尚未开发的领域，可能包含一些有价值的候选分子。
这个过程是反复的;该模型指出了潜在的优秀候选人或需要更多信息的领域对这些分子进行高通量分析，然后将数据反馈给主动学习算法。
比其他分子表现更好的分子
在四个循环之后——最终只取样了大约2%的样本——研究小组发现了以前从未发现过的高性能小分子。这些表现最好的候选药物使NF-κB活性提高了110%，IRF活性提高了83%，抑制了NF-κB活性128%。
其中一种分子在与干扰素基因刺激剂(STING)激动剂一起递送时，诱导了三倍的IFN-β生成。STING激动剂促进肿瘤内更强的免疫反应，是一种有希望的癌症治疗方法。
Esser-Kahn说:“STING的挑战在于你不能在肿瘤中获得足够的免疫活性，或者你有脱靶活性。”“我们发现的分子比已发表的最佳分子性能高出20%。”
他们还发现了几种“通才”——当与激动剂(激活细胞受体产生生物反应的化学物质)共同递送时，能够改变途径的免疫调节剂。这些小分子最终可以更广泛地用于疫苗。
弗格森说:“这些通才可能适用于所有疫苗，因此更容易推向市场。”“这非常令人兴奋，一个分子可以发挥多方面的作用。”
为了更好地理解机器学习发现的分子，研究小组还确定了促进理想行为的分子的共同化学特征。Ferguson说:“这使我们能够专注于具有这些特征的分子，或者合理地设计具有这些化学基团的新分子。”
该团队希望继续这一过程，以寻找更多的分子，并希望该领域的其他人能够分享数据集，使搜索更加富有成效。他们希望筛选更特异的免疫活性分子，比如激活某些t细胞，或者找到一种分子组合，让他们更好地控制免疫反应。
“最终，我们希望找到能够治疗疾病的分子，”Esser-Kahn说。
芝加哥大学普利兹克分子工程学院(Pritzker School of Molecular Engineering, PME)的一个团队通过使用机器学习来指导对这一巨大搜索空间的高通量实验筛选，解决了这个问题。
