一种实验性药物为帕金森病患者带来了新的希望。到目前为止，这种化合物只在动物身上进行了测试，并在人类身上进行了初步的安全评估。但结果显示，它抑制了一种导致疾病的细胞途径，研究人员已经为此研究了近20年。研究人员目前正在开展扩大的临床试验。
“这是向前迈出的非常非常重要的一步，”伦敦大学皇家兽医学院研究帕金森氏症机制的神经科学家帕特里克·刘易斯说。刘易斯说，如果进一步的测试证明这种化合物对人体有效，那么一旦患者出现进展性疾病的第一个迹象，就可能给他们服用。刘易斯没有参与这项新研究。“我们希望(这种新药)能减缓疾病的进展。”
帕金森氏症影响着全世界多达1000万人。当大脑中产生神经递质多巴胺的细胞停止工作或死亡时，就会出现这种情况。随着时间的推移，这会导致大脑功能的广泛下降，导致颤抖和失去肌肉控制。目前的药物可以帮助替代失去的多巴胺并减轻症状，但没有治疗方法可以减缓或阻止疾病本身的进展。
这项新研究的重点是一种名为富含亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)的基因。携带该基因突变的人患帕金森病的风险很高。在其他作用中，LRRK2修饰了一组叫做拉布鸟苷三磷酸的蛋白质，它的作用就像空中交通管制员，协调蛋白质进出细胞。
这些突变使Rab超负荷运转，并降低了一种叫做溶酶体的细胞结构的效率，这种结构负责咀嚼和回收不需要的蛋白质。加利福尼亚生物技术初创公司Denali Therapeutics的首席医疗官卡罗尔·何(Carole Ho)说，这会导致有毒副产物的积累，这些副产物会杀死神经元，导致帕金森症。
2012年，基因泰克公司的研究人员发现了一种抑制LRRK2的候选药物。德纳里的科学家们后来调整了这种结构，制造出一种名为DNL201的药物，可以口服。这导致动物研究表明，它可以阻断LRRK2，减少Rab，并改善溶酶体功能。
但是对这种药物的动物研究也表明，肺和肾的组织——通常会产生高水平的LRRK2蛋白质，被称为达达酮——在细胞内包裹着比正常更大的囊泡，即细胞内充满液体的小容器。刘易斯说，这引起了人们对DNL201可能对人体产生副作用的“重大担忧”。
为了验证这些担忧，这项新研究的作者给老鼠、猕猴和150名人类志愿者注射了DNL201 28天。该研究的负责人、德纳里医院的神经学家丹娜·詹宁斯(Danna Jennings)说，他们的想法是将dardarin水平降低到足以使Rab功能恢复正常，但又不至于完全阻断dardarin的功能。
在动物实验中，该药降低了Rab水平，增强了溶酶体功能。122名健康志愿者和28名帕金森病患者对该药的耐受性良好，没有出现肺部或肾脏问题的迹象，也没有出现其他副作用。研究人员今天在《科学转化医学》上报告说，对化学标记物的追踪表明，DNL201也降低了血液中LRRK2的水平，这种化合物在大脑中很活跃。这项早期临床试验的目的不是评估这种化合物是否能有效减缓帕金森病。
“这很令人兴奋，”西北大学的神经学家Tanya Simuni说。她说，结果与抑制LRRK2的作用可以恢复溶酶体功能并阻止帕金森病进展的概念是一致的。“这当然给了我们希望。”尽管如此，Lewis和Simuni都表示，这种新药能否逆转患者的症状似乎值得怀疑，因为它不太可能恢复已经受损或死亡的产生多巴胺的神经元。
Denali的官员说，他们还完成了一种密切相关的药物DNL151的人体安全性试验，这种药物也能抑制LRRK2。但他们还没有公布这种化合物的临床试验数据。测试显示，DNL151在血液中的持续时间比DNL201更长，这可能会减少患者服用它的频率。
该公司已经在为DNL151进行额外的临床试验。詹宁斯说，这些研究将让患者服用该药长达48周，这将有助于研究人员确定长期服用该药是否会对肺部、肾脏或其他部位产生副作用。
